十三天 (Thirteen Days) -- [美] Robert F. Kennedy

Robert F. Kennedy 針對古巴導彈危機當時所寫的回憶錄，他在這段期間參與很多．當時他是JFK的司法部部長．這本書提供了另一種觀點去看當年的古巴危機為何沒有讓世界毀滅，我覺得最有趣的就是看到了甘迺迪在決策上努力讓自己不成為「信息孤島」的一面，所以封面上說這是商界人士必讀的一本書之一，在這個關鍵決策時刻他所展現的氣度，其實也是我在「殺戮與文化」當中所讀到的一種西方軍隊的精神，一個「共識」的群體．

「我相信，我們的一次商議最終證明，總統能得到多種建議和看法非常重要，遠遠勝過僅得到一個人或一個部門的一種觀點．觀點和事實本身可以在爭執和辯論中得到最佳判斷．如果全體一致持一種觀點，必然會失去一種重要的因素．然而，向美國總統提交建議時，這種情況不但會出現，往往還頻繁出現．他的職位會讓人產生敬畏感，堆方會收斂鋒芒，予以迎合．我頻頻注意到，顧問人員會揣測總統想要聽的意見，及時調整自己的觀點．在甘迺迪總統執政以及後來約翰遜總統執政時，都是這樣．」

美國在「豬灣事件」的時候就是發生全體意見一致的情況，後來就演變成「古巴危機」，為了避免這樣的情況再次發生，Robert Kennedy提出如果大家意見一致時一定要找一個人出來提反對意見，這其實也奠定了古巴危機時甘迺迪會想辦法聽取最多的意見，比如說當某次的會議只限定特定人員參加時，甘迺迪會提議邀請更多不同部門的官員來參加，他要求內閣官員們不論官階大小提出意見，並會徵詢真正的執行者該建議執行之可能．他想要人們質疑，批評提出睿智的觀點，他要依賴他們的判斷，並不考慮其職位高低，也不對他們的觀點抱有成見，他為了得到客觀的分析，在關鍵的時刻他常常邀請財政部長道格拉斯參加討論，因為他很敬佩道格拉斯的智慧．

在這場古巴危機當中，這種不斷地提出質疑與追根究柢的精神，有非常重要的意義．

投資哲學 -- 劉軍寧

什麼是投資的保守主義呢？

「最大的投資智慧，就是在於如何知道什麼對象是你不該投資的。」

用「道德經」的話來說就是

「知不知，上；不知知，病。」

用巴菲特的好友查理芒格的話來說就是
「聰明的人會因為自負而犯下災難的專業錯誤，因為他們往往以為自己擁有超人的才華和方法，而給自己選擇了更為艱難的道路。」

保守主義者是不從眾的，他是獨立思考，而能夠真正自由的遵循自己的意志，也就是能做個迷茫時代中的明白人。

在我看來，最好的投資就是投資自己，因為我了解自己勝過一切，建立投資哲學就是替自己擬定一個長遠的計劃一個獨特的目標，既然是獨特的你就無法從眾，你就能獨立思考，一步一步地去實現它，方向正確了，時間就是我們的朋友！

就如同書中這句話，
「保守主義者喜歡能恆久的事物。因為越恆久的東西越有價值。真正的保守主義者要做的事情是沒有時間盡頭的事情。投資，對保守的價值投資者來說，是在收藏，就是要收藏有悠久歷史與無限未來的藏品。」

[JCO摘錄] Moving Programmed Death-1 Inhibitors to the Front Lines in Non–Small-Cell Lung Cancer

最近JCO有一篇Nivoluman as firstline treatment in NSCLC.
然後有了這篇editorial對於Checkpoint inhibiot in firstline treatment提出幾個值得思考的點:


1. Keynote 001 和Checkmate 017&057 皆是secondl-line v.s.docetaxel (ORR:7%) 並且在PD-L1 + 的病人效果較好，imporvement in OS.
在規模較小的Checkmate 012 Nivo in 1st line v.s. chemotherapy (n=52)中發現 mPFS 3.6 months，OS 19.4 months.


若是換到firstline setting v.s. chemotherapy (ORR 25%) 勝算還會高嗎?

Keynote 024 & Checkmate 026 皆是monotherapy v.s. chemotherapy in 1st line NSCLC PD-L1 + pt 會告訴我們答案
2. Checkpoint inhibitor with or without C/T.
有一些小規模的study有顯著的效果，這樣的組合也是很值得研究的。
3. 後續的immunotherapy的study無論是monotherapy v.s C/T or Combo v.s. C/T 大多是以PFS為primary endpoint，但我們知道immnotherapy的優勢是durable response，在大規模first line study中又很難不cross-over 屆時OS data將很難以判讀。也許需要考慮不同的分析方法。
4. PD-L1 expression 不是很好的biomarker (heterogeneity of expression, differences in PD-L1 assays, and the lack of a gold standard for PD-L1 positivity). 仍需要validate更多的biomarker做未來的參考。
心得: First-line的phase 3 study 風險很高，後面還有很多其他的combination 如combine antiangiogenesis........etc 路還很漫長。

點我讀那篇文章

大敗局 I -- 吳曉波

這本吳曉波寫的「大敗局」講的是幾家在1990年時期在中國突然崛起的大企業，在十年不到的時間倒閉並且消失在市場上的故事，標題上說這是一本「關於中國企業失敗的MBA式教案」．

失敗只是一個過程，並非一個結果，如果我們想要知道一個成功的企業如何生存下來，就要看它在經歷了二到三次的危機之後，如何解決問題？如何度過危機？

吳曉波提出三點這些中國企業失敗的「共同基因」

1. 普遍缺乏道德感和人文關懷意識 — 某種意義上就是功利的且不擇手段的理想主義者．
2. 普遍缺乏對規律和秩序的尊重 — 責任感淡薄，喜歡信口開河，對社會和整體的經濟秩序缺乏尊重．
3. 普遍缺乏系統的職業精神

他也引述深圳萬科的董事長王石提出當時新興民營企業的七大特徵：

1. 企業初期規模很小
2. 短期內急速膨脹
3. 創業資金很少或沒有
4. 毛利率較高
5. 初期發展戰略不清晰
6. 創業者沒有受過現代企業管理的訓練
7. 企業家的權威作用無庸置疑

這些特徵也使得這些新興企業走向失敗之路．

心得：
這些企業在一開始就獲得極大的成功，這些成功使得這些企業家似乎對自己的能力過分地有自信，本來也許只賣一個產品，一旦發跡之後就立刻走向多元化發展，從少數幾個產品立刻走向賣幾百個產品，或是同時從零售業就立刻跨足幾十個截然不同的產業，即使是早期資金很流暢，但是很快就因為對新跨足的展業不熟悉，在很短的時間就資金不足而面臨倒閉．或是過分集中於某種特定的策略，比如說「秦池酒廠」在中央電視台以3.2億人民幣標下黃金時段的廣告權，雖然這樣的招數在過去曾經為它的酒廠帶來豐沛的銷售業績，但是水漲船高的廣告投放費以及當“標王”的虛偽光環還是讓秦池酒廠走向衰亡．書中提到的許多企業都是走這樣好大喜功的路線，「巨人」，「太陽神」和「三株」都是如此，他們都很缺乏一個優秀的財務長幫企業評估每一筆開銷是否用在合理的用途，企業是否保有足夠的現金流當企業走向低潮的時候可以度過寒冬．另外許多企業也缺乏“道德”，書中提到的許多公司都是賣保健食品的，在中國這的確是會有很大的市場，但後來這些公司都開始宣稱一些不可思議的療效，簡單地說就是“賣假貨”，或是缺乏一個穩定的獲利模式．另外一個這些企業家所缺乏的是一種「保守主義」的精神，我們常會認為「保守」帶有貶意，事實上「保守」意味著保住那些美好的部分，對於新的路線或是新的方法抱持著懷疑的態度，這樣懷疑的態度是生存的法則，也是在做出每一個決定的時候能更審慎評估，反觀那些穩定成長的企業，一定不是突然膨脹地很大卻又像泡沫一樣，而是亦步亦趨往前扎根．當我們把自己當作一個企業在經營的時候，也是當懷抱著這樣的「保守主義」．

書中有這個一句話讓我們可以更客觀地看待這些失敗的企業，

「在這個激蕩的歲月，一代中國人在逼近現代文明時的種種狂想和瘋狂，甚至他們的浮躁及幼稚，都是不應該受到嘲笑和輕視的．在另一個意義上，正是他們的狂想和瘋狂構成了中國社會得以一寸一寸地向前移近的精神元素之一．」

從羅輯思維開始接觸到這些最近在中國創業者的種種，以及吳曉波也不斷在自己的節目中提到的，中國會走向一個手藝人式的創業，隨著中國經濟的發展，會有更多在乎品質的消費者出現，就會有更多提供更高品質的產品在市場上出現，無論是賣貨的或是賣知識的都是如此．

LUX-Lung 7 Comments and replies. Afatinib v.s. Gefitinib

這一期Lancet Oncology有三篇Commentary討論LUX-Lung 7，節錄一些有趣的觀點:
先複習一下這個study, Afatinib v.s. Gefitinib, NO HYPOTHESIS.

Three co-primary endpoints: PFS, OS, Time-to-treatment failure

1. 沒有overall survival的data。這篇文章應該要報出所有的primary endpoints才合理。Time-to-treatment-failure Afatinib (13.7 months) v.s. Gefitinb (11.5 months)但是兩個PFS是很相近的，表示Afatinib有比較多的treatment beyond progression，主文中應該要指出progression site, metastatic numbers, and volumetric burden應該可以提供一些有意義的訊息。

2. Afatinib和gefitinib看起來沒什麼差異，除非有更大的study可以證明兩者progression之後的resistance profile有差異，不然其實first line要用誰根本就沒差，並且有提到台大吳醫師和施醫師做的post-afatinib的resistance mechanism的paper! 如果post afatinib最常見的mutation不是T790M，那這樣病人就無法使用Osimertinib，這對病人並不太好。

3. 也許afatinib irreversible binding的特徵有使他的效果變得更強，主文中也有提到maximum percentage change in the sum of target lesion，但是並沒有去探討它和預後的關係，或許這種"depth of response"和預後會有關，在rheumatoid arthritis的治療也有提到deep remission的概念，或許未來在EGFR-TKI的治療上可以再去探討這種deep response的概念，或許跟prognosis關聯。

沒提到的事情(個人淺見):
1. 這個Study沒有hypothesis，如果沒有Hypothesis，那我們要怎麼去討論difference和significance呢?

2. Osimertinib是有可能往First-line 發展的，這對現有的First-Generation TKI 會有什麼影響? Trial應該怎麼設計才能回答目前這些問題。

庸人治國：大太監魏忠賢與民帝國的末路 -- 苗棣

上個星期出差在飛機上看了羅胖曾經推薦過的一本關於魏忠賢的故事，是苗棣所寫的「庸人治國」．身為一位腦殘羅粉，我又要說這是一本極好極好的書！不過羅胖並沒有賣，我是在天貓上其他的店面買的．這本書好在他透過閹黨和東林黨之間的互動指出了所謂「鬥爭」慣用的一些伎倆．我這裡僅提出極小的一部分和自己的一點心得．

根據作者的說法，魏忠賢能在朝中發展成權力傾國的人完全是個巧合，是由許多偶然結合而成的。他其實是個不識字的庸人，卻成為了秉筆太監，他是不是愛國的人我不知道，但他絕對是忠君，畢竟他一切權力的來源，就是來自於皇帝．但他的忠君和東林黨一幫人的忠君是截然不同的，東林黨人的忠君是意識型態的，他們內心有某一種固執的堅持是不容妥協，他們對皇帝是抱有一種恨鐵不成鋼的愛，有愛又有恨，最後就是招到皇帝的討厭和猜忌，這也是忠臣的悲劇．

在當時還尚未正式取得權力的魏忠賢要先透過「宣傳」，畢竟太監在宮中的形象並不是非常好，在行銷上這就叫做"Environmental shaping"，首先是要先建立一個合法性論證，所以他們用皇帝的名義編了「三朝要點」，也就是所謂的"Scientific Disclosure"，針對東林黨自豪並且以之取得權力的「三大案」-- 「挺擊」「紅丸」和「移宮」等三大案重新做一番論述，結論就是東林黨其實就是一群奸佞的小人，這是他們取得合法性第一步．

第二步就是讓所有人知道我們國家有一個公敵，那就東林黨．

「一個統治集團，如果它的能力平庸而統治的合法性又十分可疑，那麼為了鞏固其統治，就非常需要在公眾中製造兩種特殊形象。一是把集團的代表人物打扮成『聖人』，讓公眾對其頂禮膜拜；一是製造出一個『國家公敵』的集團，以威嚇公眾同當權者共同對『敵』，這個『國家公敵』通常是由政治反對派承擔的角色。」

閹黨把所有的異己都打成同一群人，這些人變成了公敵，最後被逐步的清算虐殺．

第三步就是製造出聖人，也就是魏忠賢．

另外一個東林黨覆滅的重要原因個人以為就是失去了妥協的空間，但是在這個政治圈裡面是很需要妥協的，過分的堅持所謂的底線最後就喪失了溝通的機會，引來毀滅性的結果．再者，東林黨和閹黨這兩群人沒有所謂善惡，只有自身的利益，他們都只是在維護自己想要主張的立場和自己的權利．

回頭想想，這樣的鬥爭模式其實一直在歷史上重演，在台灣無論是在過去的威權時代或是現在的選舉，我們也時常可以見到這種把特定族群的人貼上標籤或是打成同一群人，再去指責這一群人裡面的人立場自相矛盾，最明顯的例子就是在核能以及統獨的議題上，往往一個人只要表明了立場，就會失去溝通的空間了，但其實我們應該要了解每一個做出相同「選擇」的人背後其實都有不同的原因，如果我們一開始就失去了溝通的彈性，那自然也談不出什麼結果．

青銅時代：蕨類戰爭 -- 瀟水

瀟水擅長用輕鬆詼諧的語言卻又保留公正與客觀來談論歷史，在以極快的速度讀完他的另一部作品「秦殤」之後，我就立刻買了一套五本的「青銅時代」，他談的就是秦朝以前的「封建時期」或者該說是「分封時期」，相當幽默輕鬆的筆法，很適合茶餘飯後想要"chill"一下時來讀，特別是小孩終於睡了，開一瓶啤酒躺在沙發上的時候。

「蕨類戰爭」的這個部分講的是從盤古開天到西周幽王的這一段歷史，最精彩的是對夏桀和商紂兩位亡國君主的翻案論述，究竟禹湯堯舜是因為極好極好而成功，還是因為成功而極好極好，極壞極壞的桀紂是因為極壞極壞而失敗還是因為失敗而極壞極壞。在論述中反駁了孟子自相矛盾的「仁義之師」，靠「制禮作樂」達成教化統制的周朝，還有戰國及司馬遷在史書典籍上對這兩位所謂暴君的加油添醋。

我們對所有的事情都應該要抱持懷疑的態度，去反覆思考查證它的真實性，然後把自己放到那個情境裡面，想想看如果是你，面對當時的社會氛圍，當時你所處的環境之中，你又會怎麼做？

如果歷史課本有這麼有趣就好了⋯

必然 -- 凱文凱利

兩個星期前的一趟美國行，在轉機飛行的時候讀完了凱文凱利的「必然」，這真的是一本很有趣的書．

「必然」告訴我們在網路的基礎建設之下，有越來越多的可能性，最大的計程車公司“UBER"名下沒有一輛車，最大的租房公司 airbnb名下沒有一棟房子，最大的零售商「淘寶」沒有任何囤貨．未來的我們似乎並不需要真正擁有任何東西，但卻能在我們需要那樣東西的時候可以使用到他，分享變成一種常態，當然個人隱私也是同等重要，但這也意味著我們可以自由選擇自己的隱私．那什麼會是無可取代的呢？

我覺得是人與人之間的互動，社交技巧，領袖特質，探索問題的能力，在清楚的通訊科技也比不上面對面的談話和肢體語言的表達所能傳遞的訊息．簡單來說，“人”還是無可取代，因為“人”有無限的可能．

另外一個感想就是，知識也變得不再具有獨佔性，要學習一項新的知識或是新的技能透過網路變得非常容易，甚至知識是可以透過遠距離的協作而創造出來，也因為知識的流通和普及，以及信息的爆炸，我們每天能接受的知識和訊息含量也會比以前的人高出很多，或許所謂的「權威」的獨特性就不在了，又或許變成稀有的「權威」會非常困難．

Rapid granulomatosis with polyangiitis induced by immune checkpoint inhibition

打完免疫療法長Wegner`s ........蠻有趣的

"Abatacept, a functional counterpart of ipilimumab, is composed of a modified Fc-region of IgG1 and the ligand-binding domain of CTLA4, which leads to CD80/ 86 inhibition on APCs. Of interest is an open-label trial in 20GPA patients treated with abatacept that reported disease

improvement in 18 patients (90%)"

"Based on our findings, one could hypothesize that ipilimumab induced PR3-ANCA production, which set the stage for the development of GPA that was rapidly unleashed by pembrolizumab treatment. Together with existing data on PD1 polymorphism in GPA and on aberrant expression of PD1 on Th cells in GPA, this report highlights the important role of PD1 in the development of GPA. "

閱讀那篇文章

Emerging Opportunities and Challenges in Cancer Immunotherapy

Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1845-55. 

值得一讀！蠻適合像我這樣需要一般知識的人．

有蠻多篇幅在講Treg 和Myeloid-derived suppressor cells (MDSC)，在tumor microenvironment 中tumor所處的是一個免疫相對低下的環境，如何對抗Treg所早成的免疫抑制效果(Treg的PD-1表現較高)，來治療腫瘤，不過有發現anti-PD-1可能造成T reg expansion使得腫瘤變大，或是造成使用dual-immunotherapy時的效果不佳．

另一個是MDSC，會在環境中釋放的cytokine所形成的適合腫瘤生長的免疫環境就成了以anti-PD-1/PD-L1 為主軸的combination therapy 所target的對象．還有CD8+ T cells dysfunction也是一個可以考慮使用Ipil/Nivo的情況．

最後還有提到Radiotherapy可以使身體內相對inflammatory 較低的地方提升inflammation，可能產生"abscopal effect" 幫助免疫細胞清除腫瘤，雖然在prostate cancer好像沒看到好的效果，不過在NSCLC有臨床試驗正在進行radiotherapy + immunotherapy．

點我讀那篇文章

春秋大義 -- 熊逸

這本春秋大義很不容易讀，每次只能讀一個章節就要思考一段時間，書中的引述論證有點複雜也有點艱澀，但是他講的道理都很有意思。

我在讀另外一本叫青銅時代的歷史小說時看到它提到的「中庸」讓我覺得很無法接受，「中庸」並不是圓融，也不是模糊不清，在春秋大義裡面這根本就是鄉愿，甚至是巧言令色。

真正的「中庸」，「中」是不偏不倚、有原則，不管潮流怎麼變，生活怎麼苦也不違背自己的原則，也不會有所動搖。「庸」是一貫如此，實事求是，不是平庸也不是平凡。無論到哪裡他都實事求事，無論是批評還是掌聲他都實事求是，是迷茫時代的明白人。不是現今社會談的那種媚俗鄉愿的小人特質，而到處都有打著這種偽中庸價值的人四處招搖撞騙。

Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle

很精彩的Review article!!

上週JTOPIC被引用相當多次的一篇文章，不知道有沒有人post過了．

個人覺得這篇文章蠻好的，雖然是後面是Genetech，不過根據台大林醫師所說Genetech是“Smart part of Roche”．所以其實是很不錯的！

簡單來說，整個Immunotherapy的精髓就是讓cancer cell成為一個Antigen，讓免疫細胞認識這個Antigen，產生免疫反應，把腫瘤殺死．這當中從抗原的辨識，抗原的呈現，免疫細胞的徵招，將T cell送至腫瘤處，都是免疫療法可以做Combination的地方，Roche也在這個地方介紹了許多他們combination therapy的strategy和pipeline．

時光飛逝已經是三年前的文章了，不過還是很值得一讀．

點我讀那篇文章

Successful alectinib treatment after crizotinib-induced interstitial lung disease

上週聽了ALK-inhibitor toxicity management的演講，今天碰巧在Respirology Case Report看到這個用Alectinib after crizotinib-induced ILD的case report.

70-year-old female, non-smoker, diagnosed with SqCC of lung打過Cis/Gem後來rebiopsy後改成adenocarcinoma with ALK re-arrangement。

用Crizotinib兩個月後發生ILD，用methylprednisolone 1g QD x 3days再改成prednisolone 40mg QD然後花10週taper到off. 之後改打Carbo/Pem/Beva再用mPem/Beva，PD之後換成Alectinib，用了十個月沒有發生ILD。

心得: 

1. Female, non-smoker 一開始診斷SqCC應該會有很多疑慮?
2. 用MTP 1g QD打三天再換成口服慢慢taper蠻像以前敝院某位醫師的practice，目前經驗到的也是這樣子。
3. Alectinib在台灣不知道何時會上市..

點我讀那篇文章

Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies

Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies.

上個周末參加了肺癌學會辦的Palliative care in NSCLC，第一個主題請來一個日本的醫師講免疫治療當中anti-PD-1/PD-L1的副作用和處理，後來發現Annual Oncology有這一篇文章在談副作用，還有一些處置的Algorithm還蠻不錯的，裡面的資料還有包含combination therapy，Anti-PD-1/PD-L1 + targeted therapy or anti-CTLA-4, anti-angiogenesis，也包含各種不同的cancer。

點我讀那篇文章

迷茫時代的明白人 -- 羅輯思維

這本可以說是羅輯思維視頻系列的文字集錦，還有一些他推銷的書的介紹，因為大部分的內容他都講過了所以很快就可以看完。

他一直不斷強調的幾個東西，互聯網時代的到來、堂堂正正的掙錢、保持熱情、自由市場經濟，每一個獨立的人都有機會在這個時代做出自己的一番事業。

分享書裡面的最後一句話，

「即使身處集體之中，我仍然不會被那些虛妄的、假設的、不靠譜的所謂因果關係綁架，我還能按照自己所認定的那種雖然是虛妄的、不靠譜的因果關係來思考，我也就算贏了。」

只有能獨立地思考，我們才能迷茫時代中做一個明白人。

經濟學通識 -- 薛兆豐

極好的一本正三觀的經濟學的書！裡面講到了我們大家都很關心的幾個議題薛兆豐先生的看法，比如說高房價、公醫制的醫療保險、反壟斷、最低公資⋯等。用的都是平實的語言且很生活化的真實案例。

他認為「高房價」是被「高需求」製造出來的，這個需求包含住的需求以及投資的需求，而住的需求必然會帶動投資的需求，無論政府如何提高交易的稅金都不會有效，稅金的提高只會導致交易減少、供給也減少，結果就是價格上漲。

另外他也提出過於廉價的醫療導致醫療資源的濫用，真正有需求的人無法獲得照顧，反而要靠許多檯面下的紅包、人脈，這些東西的加總就是人民實際付出的價格，無論政府怎麼管控價格，也無法消弭本來就應該付出的成本。

心得：

1. 我不買房了。只有把需求消除，沒有投資也沒有住的需求，才能讓價格下降。
2. 我們每個人都應該要了解經濟學才能了解社會上許多事情的道理，不會對政府提出不切實際的要求，也不會對現實有虛幻的期待。
最後分享書中一段有意思的話

「佛里德曼提出的四種效率遞減模式：一，花自己的钱替自己辦事；二，花自己的钱替别人辦事；三，花别人的錢替自己辦事；四，花別人的錢替別人辦事。」
政府的效能就是第四個不是嗎？所以我想政府應該管越少越好，越小越好。

Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7)

關於LUX-Lung 7 一點點小小的心得：

1. Response rate 70% v.s. 56% (Afa v.s. Gef) 在這樣的情況下ASP8273和AZD9291的Phase III 第一線對上Erlotinib和Gefitinib要用多少sample size才能claim non-inferiority? (感覺要燒超多錢......) 但可以想見的是safety profile和病人的QoL 一定會比第一代和第二代的EGFR-TKI好很多。

2. 一開始的試驗設計primary endpoint是要看PFS和Disease control in 12 months，後來又加上了time-to-treatment failure 和 overall survival，disease control改成secondary endpoint。或許是考量到臨床上會有treatment beyond progression，才加上time-to-treatment failure ?

3. Phase IIb, randomized controlled, open-label study. 沒有hypothesis下的p value不知道代表著什麼樣的意義，應該只有HR 有參考價值吧。

Questions that I have.....

1. My understanding of statistically significant is based on a pre-defined hypothesis. We calculated the sample sizes according to the power of the design to answer the hypothesis. How can we have no hypothesis and claim statistically significant ? 

2. I knew that we could calculate sample size according to the estimated response rate. Regarding to FLAURA study or any first-line 3rd-G TKI v.s. 1st-G TKI study, how could we estimate the sample sizes by response rate since the difference of these two agents are quite small ? Can we do that by the difference of PFS or PFS rate at any given time point, for example, PF rate at 18 months or 24 months ? 

3. I am not sure about the anti-tumor activity of afatinib in acquired resistance, eg. T790M. In Lux-Lung 4, there is only 8.2% of response rate in patients failed one or two TKI and more than 80% of them received afatinib in less than 4 weeks after previous TKIs. But, we did not know much about the resistance profile at that time. Recently, NTUH published a paper about the resistance profile after afatinib treatment. It showed no big difference comparing to get or erlo. 

I tend to believe that afatinib have better potency to treat EGFRmu tumor.

頑疾 -- 張宏杰

很有趣的一本歷史書，談的是中國歷史上的各種腐敗以及返腐敗的一些方法，有些還收到不錯的效果，但是歷史就是會一再重演，腐敗就是會一直發生。陶淵明說「不為五斗米折腰」，除了他不愛錢之外，書中也推估「五斗米」在魏晉這樣的薄俸時代實在是沒多少錢，當時的清官的境遇都是很悽慘的，在做官的人都是靠搜刮老百姓來度日。

也談到清代的官員俸祿也是極低，光領薪水的地方官員不但是沒辦法活，也沒辦法養得起下面做事的雜役佣人，因為官員是領package做project的概念，一包錢全部要處理的，所以衍生出了「火耗」、「冰敬」、「炭敬」等各種名目向老百姓收錢，而且從偉大的康熙朝就開始了，康熙也是認同這種做法，甚至他也是要收地方官送錢給他，康熙自己又提出估名調譽的「永不加賦」這就開始了康熙末期時的腐敗，後來才有雍正四爺的查帳把錢都收回來，「火耗歸公」「養廉金」等政策後來才開啟乾隆盛世，但乾隆、道光時因為乾隆自己把這些規矩定死了，規定錢就是只能收多少，但是通貨膨脹讓國庫入不敷出，貪污的事又開始發生，道光又確乏像雍正這樣改革的勇氣，清朝就逐漸走了下坡。

心得：

1. 高薪不一定養廉，但低薪必定腐敗。
2. 稅法是國家極重要的法令，是國家現金流的來源也是國家的命脈，減稅固然可以大家開心，但我們還是要回頭思考，錢要從哪裡來？否則勢得其反，結局就是所有人都要付出更多的成本。 3. 大喊減稅和捐薪水的，我們都要懷疑他們是不是譁眾取寵、沽名吊譽之徒。 4. 官員的薪水是要適時調整的，特別是該調高就要調高，雖然老百姓都會很不爽，但是歷史一再驗證當老百姓生活不佳導致稅收減少，政府樽節支出減少薪水，最後帶來的都是災難。如果我們認為公務人員效率不佳不能加薪，就該檢討效能不是檢討薪水。

The One I Love (2014)

日舞影展就是會有這樣有趣的小電影．

一對婚姻關係瀕臨崩潰的夫妻去接受婚姻諮詢，婚姻諮詢師給了他們一個建議，就是兩個人去一棟位在郊區的別墅好好的享受一個週末，並且告訴他們很多夫妻都因此復合了，甚至關係變得更甜蜜，但是他們去了之後才發現事情跟他們想的不那麼一樣..........

踏入那棟建築物之後，他們見到了他們理想中的對方，當他們用過去矛盾最深的話題去挑戰對方時，對方的答案就是他們自己內心真正想聽到的，而要做到這樣其實也沒那麼困難，就是少一點固執，還有多一點熱情，只要多一點溝通就可以了．

還有，當你完全絕望的時候也可以．

這是一部幾乎只有兩個演員的電影，如果你喜歡<今晚誰當家(Carnage)>或是Before Sunset, Before Sunrise這類有豐富對白而且演員很少的電影，或許你會喜歡，當然這部電影的對白並沒有這麼傑出就是了．

但是還是有驚喜！就像多年前的一部驚悚片<毒鑰(The Skeleton key>

光榮與夢想 -- William Manchester (1)

之前在羅輯思維上買的一套美國1932-1972的近代敘事史，看了非常久到現在都還沒有看完，因為每看一小段就必須要停下來好好地思考一下才能繼續前進，全套一共有四冊，現在已經看到第四冊過半了，突然覺得第一冊一開始的地方內容又忘得差不多了，應該要再重新開始一次...... 這是一個從大蕭條的谷底時代開始的故事，一直講到美國打二戰，丟原子彈，越戰，冷戰，古巴危機然後到近代．

<麥卡錫主義>
當初讀到Joseph McCarthy發表各種不實言論和隨意指控攻擊政敵的方法覺得非常地不可思議，他曾經在公開場合誇張地宣稱自己掌握了非常多項證據顯示美國有許多共產黨的間諜或是共產黨員在政府機構裡面，但是其實他什麼也沒有或是隨意杜撰抹黑自己的政敵是叛國者，並且用這樣的方式得到了許多支持者，拓展自己的政治版圖．這似乎反應出當時美國的社會氛圍對共產主義的恐懼，而且只要有一點風吹草動，甚至是空穴來風，都可以激起群眾不理性的反應．

這是六十年前的美國．想想台灣電視上那些口沫橫飛的政治名嘴們，他們說的故事是不是也有一點麥卡錫主義的味道．