楊教授的這部分演講談的是癌症臨床試驗的解讀，分享了我們在看臨床試驗中容易忽略的地方幾個地方．無論我們是看什麼樣的endpoint，我們都要記得measures are estimates of an unknown value.
- Progression Free Survival (PFS)
Independent review vs Investigator`s assessment
這兩者間可能是會有一些差異的，有時你認為是PD，reviewer不見得認為是PD，或者我們可能看到所有的病灶都是stable，但是CT突然跑出一個小點，在臨床上你可以去給病人做切片，最後發現只是發炎，但在臨床試驗中，這個病人就會被當作是PD，所以我們所依循的RECIST criteria有其極限．
Extensive and regular capture of progression events
ECOG 1594(Schiller et al.)當中GemCis的打藥cycle不同，做CT的頻率也和另外三個治療不同，結果發現GEMCis PFS 4.2 個月，跟其他三組有統計上的差異，雖然最後OS沒有差別，但是這個觀察的頻率不同的確會影響結果．
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11784875感想：如果有自己做retrospective 的研究就會發現，病人的PD day和病人的CT報告的PD day可能會有大的差異，可以想像病人的TRUE PD day可能在更早以前．
Biological and clinical meaning of progression events
這裡舉了一個在臨床上很常見的現象，假設有一個病人從頭到尾腫瘤都非常緩慢地變大，經過一個很長的時間他的病灶終於變大超過20%，所以我們會得到一個很長的PFS，但其實病人是沒有response．
第二個例子是病人很快的腫瘤縮小達到PR，然後腫瘤又變大了，病人是被記錄為有response然後再PD，是一個比較符合想像的狀態．
第三個例子是病人很快達到CR，但是病人的病灶在下次追蹤又大了一點點，但病人還是遠小於當初的病灶，如果我們判定為PD，病人就會得到一個很短的PFS，可是臨床上這樣的病人還是很有benefit．
感想：在有TKI的早期時代，臨床上其實不一定會輕易地把TKI停掉，病人的clinical benefit有時不是用臨床試驗的角度可以看得出來，也就是因為這樣才有time-to-treatment failure和treatment beyond progression的概念．另外病人其實是動態的，我們不知道腫瘤長大的速率為何？每一個病人的腫瘤長大的速率應該是不一樣的，在第一個案例裡，病人的腫瘤沒有縮小，但如果病人的腫瘤本來是會快速變大，現在卻變成慢慢變大，那麼有沒有可能藥物其實有抑制腫瘤長大，進而使其速度變慢，還是藥真的沒有效？ - Maturation of event numbers
在study尚未mature前就公布結果，等到最後結果公布的時候可能會有意外的結果．
CALGB9633想看adjuvant chemotherapy的五年存活率是否有benefit，在第三年結果看adjuvant paclitaxel+Cisplatin 比上observation結果是positive result，但是之後的結果都是negative．這是一個提早看結果但是不知道最終效果為何的例子．
另外也舉了Brigatinib vs crizotinib和FLAURA study的Osimertinib，其實都尚未mature都也都搶先發表，我們仍要抱著批判的眼光等待結果．
CALGB9633 - Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18809614
這裡有一篇關於CALGB 9633的評論
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19332712
FLAURA study
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29151359 - 另外一個部分講的是RCT評讀時我們需思考的問題
- Is this primary analysis (interim analysis, matured event numbers?) 剛剛提到很多還沒有足夠的event number 就公佈結果
- Was the study design, eligibility, endpoints(PFS, OS) revised? 這裡提到某些checkpoint inhibitor 不斷地在修改endpoint 和部分想參考的biomarker，特別是在一個我們還搞不清楚PD-L1 expression及TMB和治療的關係到底是什麼的時候，這樣用了大量的病人做出來的結果是否可信？
- Is there any inherent design bias? well designed?
- Who were included in the study?
- How to interpret interim analysis, secondary endpoint, subset analysis, multiple endpoints?
- Regulatory agencies perspective, clinicians perspective
在這裡我印象最深的是教授提到了KN024 做PD-L1 screening時一共screen了1934個病人，最後TPS>=50的只有500個，randomized的病人是154個．這裡我們要思考的事情是那些screen failure的病人和最後沒有被randomized的病人可能因為等待的時間過長就已經過世了，剩下來的也許就是survivor．以前也多次聽楊教授提到the survivors are stronger，這也是early phase和refractory 的病人的trial data要保守看待，因為我們可能篩到的就是disease進展較慢或是預後較好的病人．另外也提到可能一個site同時有好幾個臨床試驗在進行，criteria 越容易達到，screen時間越短的的最後可能會收到越嚴重的病人，導致trial的result不好
Keynote-024
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606774?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
感想：這個由site 導致的selection bias我想在各個領域都是很常見，以類風濕性關節炎為例，大部分都是要收6個關節腫和6個關節痛的病人，但是有的臨床試驗還會加上CRP要多高，或是再加上影像學要看到joint erosion超過一定的數目，如果一個site有很多試驗再進行，PI又想要加快收案進度，就會產生selection bias了． - 個人的一點感想，臨床試驗的確是有很多限制，收案的病人其實和臨床所看到的病人有差距，而且如前面所討論的，我們所測量的ORR/PFS可能也和臨床遇到的狀況有所不同，臨床試驗的效果能不能在實際的病人上複製，就變成許多人想問的問題，於是Real World Evidence (RWE)的重要性開始越來越高了，Roche就花下了19億美金買下Flaitiron這家做大數據的公司，FDA也想要用RWE就可以申請藥證，這一切似乎都告訴著我們RWE和大數據分析股勢在必行的趨勢．我同意RCT裡面的data或許無法在現實生活中複製，畢竟在RCT中病患要依據protocol使用藥物，他們的adherence必然是比較好的，並且PFS和response的判斷在臨床上也有可能更有彈性，就像在lung cancer我們看到的treatment beyond progression的治療策略．但我仍然認為RCT 是唯一能證明一個藥物的efficacy的方式，RWE不過是讓我們看出這個藥物在療效被證明之後，在現實生活中能不能發揮它的effectiveness，至於哪些effectiveness measure 該是gold standard，哪些未來可以在藥證申請上扮演角色，扮演多重要的角色？都還是值得研究的．
Roche acquire Flatiron
https://www.forbes.com/sites/reenitadas/2018/02/26/flatiron-health-acquisition-a-shot-in-the-arm-for-roches-oncology-real-world-evidence-needs/#109faa7d3f60
Real-World or controlled clinical trial data in Real-World practice (推薦閱讀)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29576285
