2018年12月31日 星期一

2018年的回顧

這一年有很多挑戰,工作上從一個單兵變成單兵加小隊長,帶領這個小團隊成長,並且讓他們融入更大的團隊,怎麼進行橫向溝通、怎麼將願景轉成任務再將任務轉成一個個里程碑、怎麼用各種因人而異的方法follow-up然後得到成果,這其中有許多很複雜的學習,我想只有當過主管的人才明白。幸運的是,我覺得帶人還蠻有趣的,雖然也是有不少挫折,但還是比我當初想像的有趣很多,學習也很多,我也深刻地明白一個道理,每一個團隊成員的成功才是我的成功,好的領導者是要能成就他人,要再往上走的能力都是領導力。

要學的專業知識似乎是越來越複雜,除了本門的胸腔腫瘤勉強維持再加上工作上的皮膚科、風免科之外現在又再加入了一些疼痛相關的東西,再次顯示藥廠的Medical affairs 真的是Jack of all trades, Master of none......當然也許只有我是這樣,很多人應該都是真的專家。

到今年為止我就離開臨床工作將近三年半了,其實沒有很長,但每一季都感覺過得像一年那麼久,你若以為我看起來輕鬆,其實未必如此。對這份工作的體悟越深就越不敢建議別人換跑道,而我覺得大部分來詢問的人對這個工作都存有各種不同的想像,期待也往往有落差。這工作跟我當初想像的也很不一樣,我覺得我很幸運能夠樂在其中。

今年去了尼泊爾、峇里島、竹富島、希臘,工作上去了上海、神戶、大阪、阿姆斯特丹,出差變少了,跟家人一起的時間變多了,感覺蠻好的,每一處都有難以忘記的風景。
下半年老大上小學了,每天準時接送小孩上下學成為我的課題,早起和準時離開公司都很不容易。一開始還在煩惱要念公立還是私立,也還有點擔心他適應不良,後來發現公立學校也蠻多采多姿的,社團活動特多,他現在最喜歡的活動是打桌球和吹小號。看著一個小孩幾個月前連音符是什麼都不知道,現在竟然能看譜吹出小星星,深深覺得小孩子的潛力無窮。樂團老師說是樂器挑人,不是人挑樂器,好像真有那麼回事。

今年讀了25本書,比去年少,去年看了30本書。每每想到像綠角、蔡校長也是不停地在讀書然後輸出心得,覺得自己還是得更努力,書架上還有一大堆未拆封的書在等我......還有kindle 、得到、多看上只讀了3%的那一堆電子書們,也在等我......

明年又是很挑戰的一年,工作上有三個目標,希望能一一達成,需要很多努力去增加實力,更重要的是需要運氣讓他們順利發生。

祝福大家!
-
2018年的書單
1 賦能 - 2018.01.27
2 激盪十年、水大魚大 - 2018.02.04
3 阿里鐵軍 - 2018.03.15
4 終身學習 - 2018.03.18
5 人地城 - 2018.03.31
6 六項思考帽 - 2018.04.07
7 自下而上 - 2018.06.24
8 富國的糖衣 - 2018.07.08
9 巨嬰國 - 2018.07.15
10 小島經濟學 - 2018.07.29
11 乾隆成敗 - 2018.08.18
12 論中國 - 2018.09.21
13 斜槓青年 - 2018.09.18
14 管理的常識 - 2018.09.23
15 與成功有約 - 2018.09.30
16 領導力 - 2018.10.01
17 Leadership pipeline - 2018.10.05
18 改變歷史的領袖 - 2018.10.04
19 象與騎象人 - 2018.10.26
20 Execution - 2018.10.23
21 江湖外史 - 2018.10.29
22 中國奇蹟的句點 - 2018.11.17
23 易中天 - 魏晉 - 2018.11.24
24 大漢帝國在巴蜀 - 2018.12.10
25. 紙上臥遊記 - 2018.12.30
-

2018年12月24日 星期一

Statistic in oncology clinical trial - 心得

楊教授的這部分演講談的是癌症臨床試驗的解讀,分享了我們在看臨床試驗中容易忽略的地方幾個地方.無論我們是看什麼樣的endpoint,我們都要記得measures are estimates of an unknown value.
  1. Progression Free Survival (PFS)
    Independent review vs Investigator`s assessment
    這兩者間可能是會有一些差異的,有時你認為是PDreviewer不見得認為是PD,或者我們可能看到所有的病灶都是stable,但是CT突然跑出一個小點,在臨床上你可以去給病人做切片,最後發現只是發炎,但在臨床試驗中,這個病人就會被當作是PD,所以我們所依循的RECIST criteria有其極限.

    Extensive and regular capture of progression events
    ECOG 1594
    (Schiller et al.)當中GemCis的打藥cycle不同,做CT的頻率也和另外三個治療不同,結果發現GEMCis PFS 4.2 個月,跟其他三組有統計上的差異,雖然最後OS沒有差別,但是這個觀察的頻率不同的確會影響結果.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11784875
    感想:如果有自己做retrospective 的研究就會發現,病人的PD day和病人的CT報告的PD day可能會有大的差異,可以想像病人的TRUE PD day可能在更早以前.

    Biological and clinical meaning of progression events
    這裡舉了一個在臨床上很常見的現象,假設有一個病人從頭到尾腫瘤都非常緩慢地變大,經過一個很長的時間他的病灶終於變大超過20%,所以我們會得到一個很長的PFS,但其實病人是沒有response
    第二個例子是病人很快的腫瘤縮小達到PR,然後腫瘤又變大了,病人是被記錄為有response然後再PD,是一個比較符合想像的狀態.
    第三個例子是病人很快達到CR,但是病人的病灶在下次追蹤又大了一點點,但病人還是遠小於當初的病灶,如果我們判定為PD,病人就會得到一個很短的PFS,可是臨床上這樣的病人還是很有benefit
    感想:在有TKI的早期時代,臨床上其實不一定會輕易地把TKI停掉,病人的clinical benefit有時不是用臨床試驗的角度可以看得出來,也就是因為這樣才有time-to-treatment failuretreatment beyond progression的概念.另外病人其實是動態的,我們不知道腫瘤長大的速率為何?每一個病人的腫瘤長大的速率應該是不一樣的,在第一個案例裡,病人的腫瘤沒有縮小,但如果病人的腫瘤本來是會快速變大,現在卻變成慢慢變大,那麼有沒有可能藥物其實有抑制腫瘤長大,進而使其速度變慢,還是藥真的沒有效?
  2. Maturation of event numbers
    study尚未mature前就公布結果,等到最後結果公布的時候可能會有意外的結果.
    CALGB9633
    想看adjuvant chemotherapy的五年存活率是否有benefit,在第三年結果看adjuvant paclitaxel+Cisplatin 比上observation結果是positive result,但是之後的結果都是negative.這是一個提早看結果但是不知道最終效果為何的例子.
    另外也舉了Brigatinib vs crizotinibFLAURA studyOsimertinib,其實都尚未mature都也都搶先發表,我們仍要抱著批判的眼光等待結果.


    CALGB9633 - Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B
    , Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18809614

    這裡有一篇關於CALGB 9633的評論
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19332712

    FLAURA study
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29151359
  3. 另外一個部分講的是RCT評讀時我們需思考的問題
    - Is this primary analysis (interim analysis, matured event numbers?) 剛剛提到很多還沒有足夠的event number 就公佈結果
    - Was the study design, eligibility, endpoints(PFS, OS) revised? 這裡提到某些checkpoint inhibitor 不斷地在修改endpoint 和部分想參考的biomarker,特別是在一個我們還搞不清楚PD-L1 expressionTMB和治療的關係到底是什麼的時候,這樣用了大量的病人做出來的結果是否可信?
    - Is there any inherent design bias? well designed?
    - Who were included in the study?
    - How to interpret interim analysis, secondary endpoint, subset analysis, multiple endpoints?
    - Regulatory agencies perspective, clinicians perspective


    在這裡我印象最深的是教授提到了KN024 PD-L1 screening時一共screen1934個病人,最後TPS>=50的只有500個,randomized的病人是154個.這裡我們要思考的事情是那些screen failure的病人和最後沒有被randomized的病人可能因為等待的時間過長就已經過世了,剩下來的也許就是survivor.以前也多次聽楊教授提到the survivors are stronger,這也是early phaserefractory 的病人的trial data要保守看待,因為我們可能篩到的就是disease進展較慢或是預後較好的病人.另外也提到可能一個site同時有好幾個臨床試驗在進行,criteria 越容易達到,screen時間越短的的最後可能會收到越嚴重的病人,導致trialresult不好
    Keynote-024
    https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606774?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
    感想:這個由site 導致的selection bias我想在各個領域都是很常見,以類風濕性關節炎為例,大部分都是要收6個關節腫和6個關節痛的病人,但是有的臨床試驗還會加上CRP要多高,或是再加上影像學要看到joint erosion超過一定的數目,如果一個site有很多試驗再進行,PI又想要加快收案進度,就會產生selection bias了.
  4. 個人的一點感想,臨床試驗的確是有很多限制,收案的病人其實和臨床所看到的病人有差距,而且如前面所討論的,我們所測量的ORR/PFS可能也和臨床遇到的狀況有所不同,臨床試驗的效果能不能在實際的病人上複製,就變成許多人想問的問題,於是Real World Evidence (RWE)的重要性開始越來越高了,Roche就花下了19億美金買下Flaitiron這家做大數據的公司,FDA也想要用RWE就可以申請藥證,這一切似乎都告訴著我們RWE和大數據分析股勢在必行的趨勢.我同意RCT裡面的data或許無法在現實生活中複製,畢竟在RCT中病患要依據protocol使用藥物,他們的adherence必然是比較好的,並且PFSresponse的判斷在臨床上也有可能更有彈性,就像在lung cancer我們看到的treatment beyond progression的治療策略.但我仍然認為RCT 是唯一能證明一個藥物的efficacy的方式,RWE不過是讓我們看出這個藥物在療效被證明之後,在現實生活中能不能發揮它的effectiveness,至於哪些effectiveness measure 該是gold standard,哪些未來可以在藥證申請上扮演角色,扮演多重要的角色?都還是值得研究的.

    Roche acquire Flatiron
    https://www.forbes.com/sites/reenitadas/2018/02/26/flatiron-health-acquisition-a-shot-in-the-arm-for-roches-oncology-real-world-evidence-needs/#109faa7d3f60

    Real-World or controlled clinical trial data in Real-World practice (推薦閱讀)
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29576285