Statistic in oncology clinical trial - 心得

楊教授的這部分演講談的是癌症臨床試驗的解讀，分享了我們在看臨床試驗中容易忽略的地方幾個地方．無論我們是看什麼樣的endpoint，我們都要記得measures are estimates of an unknown value.

1. Progression Free Survival (PFS)
   Independent review vs Investigator`s assessment
   這兩者間可能是會有一些差異的，有時你認為是PD，reviewer不見得認為是PD，或者我們可能看到所有的病灶都是stable，但是CT突然跑出一個小點，在臨床上你可以去給病人做切片，最後發現只是發炎，但在臨床試驗中，這個病人就會被當作是PD，所以我們所依循的RECIST criteria有其極限．
   
   Extensive and regular capture of progression events
   ECOG 1594(Schiller et al.)當中GemCis的打藥cycle不同，做CT的頻率也和另外三個治療不同，結果發現GEMCis PFS 4.2 個月，跟其他三組有統計上的差異，雖然最後OS沒有差別，但是這個觀察的頻率不同的確會影響結果．
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11784875感想：如果有自己做retrospective 的研究就會發現，病人的PD day和病人的CT報告的PD day可能會有大的差異，可以想像病人的TRUE PD day可能在更早以前．
   
   Biological and clinical meaning of progression events
   這裡舉了一個在臨床上很常見的現象，假設有一個病人從頭到尾腫瘤都非常緩慢地變大，經過一個很長的時間他的病灶終於變大超過20%，所以我們會得到一個很長的PFS，但其實病人是沒有response．
   第二個例子是病人很快的腫瘤縮小達到PR，然後腫瘤又變大了，病人是被記錄為有response然後再PD，是一個比較符合想像的狀態．
   第三個例子是病人很快達到CR，但是病人的病灶在下次追蹤又大了一點點，但病人還是遠小於當初的病灶，如果我們判定為PD，病人就會得到一個很短的PFS，可是臨床上這樣的病人還是很有benefit．
   感想：在有TKI的早期時代，臨床上其實不一定會輕易地把TKI停掉，病人的clinical benefit有時不是用臨床試驗的角度可以看得出來，也就是因為這樣才有time-to-treatment failure和treatment beyond progression的概念．另外病人其實是動態的，我們不知道腫瘤長大的速率為何？每一個病人的腫瘤長大的速率應該是不一樣的，在第一個案例裡，病人的腫瘤沒有縮小，但如果病人的腫瘤本來是會快速變大，現在卻變成慢慢變大，那麼有沒有可能藥物其實有抑制腫瘤長大，進而使其速度變慢，還是藥真的沒有效？
2. Maturation of event numbers
   在study尚未mature前就公布結果，等到最後結果公布的時候可能會有意外的結果．
   CALGB9633想看adjuvant chemotherapy的五年存活率是否有benefit，在第三年結果看adjuvant paclitaxel+Cisplatin 比上observation結果是positive result，但是之後的結果都是negative．這是一個提早看結果但是不知道最終效果為何的例子．
   另外也舉了Brigatinib vs crizotinib和FLAURA study的Osimertinib，其實都尚未mature都也都搶先發表，我們仍要抱著批判的眼光等待結果．
   
   
   CALGB9633 - Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18809614
   
   這裡有一篇關於CALGB 9633的評論
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19332712
   
   FLAURA study
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29151359
3. 另外一個部分講的是RCT評讀時我們需思考的問題
   - Is this primary analysis (interim analysis, matured event numbers?) 剛剛提到很多還沒有足夠的event number 就公佈結果
   - Was the study design, eligibility, endpoints(PFS, OS) revised? 這裡提到某些checkpoint inhibitor 不斷地在修改endpoint 和部分想參考的biomarker，特別是在一個我們還搞不清楚PD-L1 expression及TMB和治療的關係到底是什麼的時候，這樣用了大量的病人做出來的結果是否可信？
   - Is there any inherent design bias? well designed?
   - Who were included in the study?
   - How to interpret interim analysis, secondary endpoint, subset analysis, multiple endpoints?
   - Regulatory agencies perspective, clinicians perspective
   
   在這裡我印象最深的是教授提到了KN024 做PD-L1 screening時一共screen了1934個病人，最後TPS>=50的只有500個，randomized的病人是154個．這裡我們要思考的事情是那些screen failure的病人和最後沒有被randomized的病人可能因為等待的時間過長就已經過世了，剩下來的也許就是survivor．以前也多次聽楊教授提到the survivors are stronger，這也是early phase和refractory 的病人的trial data要保守看待，因為我們可能篩到的就是disease進展較慢或是預後較好的病人．另外也提到可能一個site同時有好幾個臨床試驗在進行，criteria 越容易達到，screen時間越短的的最後可能會收到越嚴重的病人，導致trial的result不好
   Keynote-024
   https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606774?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
   感想：這個由site 導致的selection bias我想在各個領域都是很常見，以類風濕性關節炎為例，大部分都是要收6個關節腫和6個關節痛的病人，但是有的臨床試驗還會加上CRP要多高，或是再加上影像學要看到joint erosion超過一定的數目，如果一個site有很多試驗再進行，PI又想要加快收案進度，就會產生selection bias了．
4. 個人的一點感想，臨床試驗的確是有很多限制，收案的病人其實和臨床所看到的病人有差距，而且如前面所討論的，我們所測量的ORR/PFS可能也和臨床遇到的狀況有所不同，臨床試驗的效果能不能在實際的病人上複製，就變成許多人想問的問題，於是Real World Evidence (RWE)的重要性開始越來越高了，Roche就花下了19億美金買下Flaitiron這家做大數據的公司，FDA也想要用RWE就可以申請藥證，這一切似乎都告訴著我們RWE和大數據分析股勢在必行的趨勢．我同意RCT裡面的data或許無法在現實生活中複製，畢竟在RCT中病患要依據protocol使用藥物，他們的adherence必然是比較好的，並且PFS和response的判斷在臨床上也有可能更有彈性，就像在lung cancer我們看到的treatment beyond progression的治療策略．但我仍然認為RCT 是唯一能證明一個藥物的efficacy的方式，RWE不過是讓我們看出這個藥物在療效被證明之後，在現實生活中能不能發揮它的effectiveness，至於哪些effectiveness measure 該是gold standard，哪些未來可以在藥證申請上扮演角色，扮演多重要的角色？都還是值得研究的．
   
   Roche acquire Flatiron
   https://www.forbes.com/sites/reenitadas/2018/02/26/flatiron-health-acquisition-a-shot-in-the-arm-for-roches-oncology-real-world-evidence-needs/#109faa7d3f60
   
   Real-World or controlled clinical trial data in Real-World practice (推薦閱讀)
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29576285

Checkpoint immunotherapy: good for cancer therapy, bad for rheumatic diseases

在Annals of Rheumatic Disease 裡面看到Checkpoint immunotherapy in cancer的文章。在這個immunotherapy正在開始萌芽的時候，有越來越多irAE被報導出來，這對rheumatologist來說似乎並不意外。
(在這個地方看到這篇文章真的有種他鄉遇故知的感覺.....)

"The study of knockout models reveals that absence of CTLA4 is associated with a highly lethal and rapidly progressive lymphoproliferative and autoimmune disorder."

"From a population health perspective, CTLA4 gene polymorphisms have been associated with an increased risk of numerous autoimmune diseases including rheumatoid arthritis."

"In regard to the PD-1 pathway, recent studies have demonstrated that CD8 T-cell exhaustion, a state characterised by increased PD-1 expression, is associated with a favourable outcome in autoimmune disease and thus it could be reasoned that loss of this state could exacerbate disease progression in individuals with concomitant autoimmunity."

未解的問題:
"The very important question of whether checkpoint therapy exacerbates
pre-existing autoimmunity is also poorly addressed....."

"with regard to therapy, we are also only at the beginning of understanding the optimal regimens and implications of adjunctive immunosuppression, in particular as to whether the presence of irAEs may augment or hinder the anti-tumour response."

最後登高一呼，在這個跨時代治療正在開始發展的時候，希望Rheumatologist多多幫助oncologist，畢竟在眾多專科之中風濕科的醫師是最靠近也最了解整個故事的人。

點我看那篇文章

[JCO摘錄] Moving Programmed Death-1 Inhibitors to the Front Lines in Non–Small-Cell Lung Cancer

最近JCO有一篇Nivoluman as firstline treatment in NSCLC.
然後有了這篇editorial對於Checkpoint inhibiot in firstline treatment提出幾個值得思考的點:


1. Keynote 001 和Checkmate 017&057 皆是secondl-line v.s.docetaxel (ORR:7%) 並且在PD-L1 + 的病人效果較好，imporvement in OS.
在規模較小的Checkmate 012 Nivo in 1st line v.s. chemotherapy (n=52)中發現 mPFS 3.6 months，OS 19.4 months.


若是換到firstline setting v.s. chemotherapy (ORR 25%) 勝算還會高嗎?

Keynote 024 & Checkmate 026 皆是monotherapy v.s. chemotherapy in 1st line NSCLC PD-L1 + pt 會告訴我們答案
2. Checkpoint inhibitor with or without C/T.
有一些小規模的study有顯著的效果，這樣的組合也是很值得研究的。
3. 後續的immunotherapy的study無論是monotherapy v.s C/T or Combo v.s. C/T 大多是以PFS為primary endpoint，但我們知道immnotherapy的優勢是durable response，在大規模first line study中又很難不cross-over 屆時OS data將很難以判讀。也許需要考慮不同的分析方法。
4. PD-L1 expression 不是很好的biomarker (heterogeneity of expression, differences in PD-L1 assays, and the lack of a gold standard for PD-L1 positivity). 仍需要validate更多的biomarker做未來的參考。
心得: First-line的phase 3 study 風險很高，後面還有很多其他的combination 如combine antiangiogenesis........etc 路還很漫長。

點我讀那篇文章

Rapid granulomatosis with polyangiitis induced by immune checkpoint inhibition

打完免疫療法長Wegner`s ........蠻有趣的

"Abatacept, a functional counterpart of ipilimumab, is composed of a modified Fc-region of IgG1 and the ligand-binding domain of CTLA4, which leads to CD80/ 86 inhibition on APCs. Of interest is an open-label trial in 20GPA patients treated with abatacept that reported disease

improvement in 18 patients (90%)"

"Based on our findings, one could hypothesize that ipilimumab induced PR3-ANCA production, which set the stage for the development of GPA that was rapidly unleashed by pembrolizumab treatment. Together with existing data on PD1 polymorphism in GPA and on aberrant expression of PD1 on Th cells in GPA, this report highlights the important role of PD1 in the development of GPA. "

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Emerging Opportunities and Challenges in Cancer Immunotherapy

Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1845-55. 

值得一讀！蠻適合像我這樣需要一般知識的人．

有蠻多篇幅在講Treg 和Myeloid-derived suppressor cells (MDSC)，在tumor microenvironment 中tumor所處的是一個免疫相對低下的環境，如何對抗Treg所早成的免疫抑制效果(Treg的PD-1表現較高)，來治療腫瘤，不過有發現anti-PD-1可能造成T reg expansion使得腫瘤變大，或是造成使用dual-immunotherapy時的效果不佳．

另一個是MDSC，會在環境中釋放的cytokine所形成的適合腫瘤生長的免疫環境就成了以anti-PD-1/PD-L1 為主軸的combination therapy 所target的對象．還有CD8+ T cells dysfunction也是一個可以考慮使用Ipil/Nivo的情況．

最後還有提到Radiotherapy可以使身體內相對inflammatory 較低的地方提升inflammation，可能產生"abscopal effect" 幫助免疫細胞清除腫瘤，雖然在prostate cancer好像沒看到好的效果，不過在NSCLC有臨床試驗正在進行radiotherapy + immunotherapy．

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Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle

很精彩的Review article!!

上週JTOPIC被引用相當多次的一篇文章，不知道有沒有人post過了．

個人覺得這篇文章蠻好的，雖然是後面是Genetech，不過根據台大林醫師所說Genetech是“Smart part of Roche”．所以其實是很不錯的！

簡單來說，整個Immunotherapy的精髓就是讓cancer cell成為一個Antigen，讓免疫細胞認識這個Antigen，產生免疫反應，把腫瘤殺死．這當中從抗原的辨識，抗原的呈現，免疫細胞的徵招，將T cell送至腫瘤處，都是免疫療法可以做Combination的地方，Roche也在這個地方介紹了許多他們combination therapy的strategy和pipeline．

時光飛逝已經是三年前的文章了，不過還是很值得一讀．

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Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies

Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies.

上個周末參加了肺癌學會辦的Palliative care in NSCLC，第一個主題請來一個日本的醫師講免疫治療當中anti-PD-1/PD-L1的副作用和處理，後來發現Annual Oncology有這一篇文章在談副作用，還有一些處置的Algorithm還蠻不錯的，裡面的資料還有包含combination therapy，Anti-PD-1/PD-L1 + targeted therapy or anti-CTLA-4, anti-angiogenesis，也包含各種不同的cancer。

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ASCO 2015 免疫療法 Virtual Meeting的心得

某一次在facebook上和同事討論出來的結果。
百家爭鳴
Immuotherapy目前有很多家Nivolumab (BMS) Pembrolizumab (Merck) MEDI4736(AZ) MPDL3280a(Roche) 每一家驗PD-L1表現的方式都不同，用的抗體不同，每個臨床試驗染的東西也不同，有的是染tumor cell有的是染intercalated tumor cells也就是在細胞旁邊的 T cell，所以大家的標準都不一樣出發點就會很亂．

誰會有效？
The response is correlated to the extent of T cell infiltration, mutational burden( no idea what it is), PD-L1 expression, clonal TCR expression ，都是越高越好．可以想像mutation越亂的cell type應該會越有效，所以small cell carcinoma的效果就蠻好的，EGFR mutant lung cancer效果就沒那麼好，因為EGFR mutant有driver oncogene，它的一致性應該會很高，所以我猜測，EGFR mutant lung cancer immunotherapy的角色應該會在後線，after alimta/cis, after 3rd-TKI.


免疫功能改變
Anti-PD-L1要有效，CD8 T cell 要能夠被induce出來，於是就想到可以用anti-CTLA4來增強這個效果，所以就有nivolumab + Ipilimumab這樣的組合，但是目前toxicity仍高



什麼人可以考慮用? 
wild type可以考慮！不適合化療的人應該也可以，因為它對bone marrow的suppression較少，也許toxicity沒那麼高．
Nivolumab除了在SqCC OS較Docetaxel好之外，在non-SqCC也是如此！ 


第一線的臨床試驗
MEDI4736接下來會有treatment naive的病人Taxol/Carbo/Avastin v.s. Taxol/Carbo/Avastin plus MEDI4736的study，屆時我們就可以知道他在第一線有沒有角色．