[心得]oncology clinical trials with multiple primary endpoints

今天這場oncology clinical trials with multiple primary endpoints 真的很有意思，我有幸爲這個活動出了一點小小的力覺得非常高興，其實在rheumatology 和dermatology的領域，這樣的multiplicity analysis使用的還蠻多的，有機會再和大家分享今天提到的graphical approach, Hochberg procedure, family-wise gated analysis, 和weighted Bonferroni全部都用的真實案例。最後附上一點我小小的心得。

1. 看multiple endpoints 的trial 應該要注意哪些endpoints 是pre-specified, 有哪些有做type I error control ，下一步是去了解它怎麼control alpha，然後我們才能知道最後的p value是否有意義。所以當一個trial 宣稱它成功的時候，我們更應該去檢視所謂的成功是指哪一個endpoint的成功？以及它所代表的臨床意義是什麼？它是不是也把它不重要的結果當成重要的結果？新聞稿和paper所提及的重點是否一致？我想說的是有很多藥物可能都有很相似的療效，但很重要的是它的clinical development program是怎麼設計的會決定這個藥物的命運，它在什麼族群的什麼樣的病人的什麼outcome measurement 是有效的，也有可能一個失敗的設計徹底毀了這個藥的發展。

2. 一個過於嚴格的統計方法雖然可以control alpha，但是容易犯type 2 error 也就是臨床試驗的power會下降，一個試驗的power太低的結果就表示兩組明明有差，但是試驗結果卻說沒有差，所以財大氣粗的廠商power 一定是在90%以上（至少要80%）。

3. 藥物本身是最重要，如果trial會失敗無論你怎麼加大sample size 或是用各種方法去弄alpha 都還是會失敗。

4. 站在廠商的立場想要加速臨床試驗的速度是必然的，因爲研發成本越來越高，除了法規單位的要求之外還有payer的要求，要看的endpoint 和data的量和性質也是越來越多。站在醫師的立場當然會期待在unmet needs很高的疾病領域，在嚴謹且可信的條件下，能有更新更好的藥可以使用，怎麼根據越來越複雜的data去跟病人溝通，這就是「藝術」了，也是臨床醫師無可取代之處。

5. 個人的白日夢：Bayesian 感覺是個非常有趣的方法，它跟我們用frequentist 的想法完全不同，現在已大量的使用在phase I的clinical trial 裡面，不知道未來當有像穿戴裝置進入臨床試驗用以監測病人反應時，海量的數據搜集輸入Bayesian model 就可以調整劑量，或許就是可以透過這種新的研究方法徹底改變臨床試驗的面貌和藥物發展的世界。

About Career Development

最近跟幾個不同的人進行了一些關於Career Development 的對話，覺得很有意思，需要趕快記錄下來。
Career Development的概念也是在醫學生涯中一直相當欠缺的，我們常常不知道這是一件自己該注意的事也不知道該找誰談，甚至我們會有點不好意思談這個話題，好像顯得自己有點野心又有點天真。

1. Your career is your own responsibility. 現在回想起來還是覺得很幸運，在我還很年輕剛踏入業界不到一年就有人跟我講了這句話，最近又聽到了一次，感觸又加倍的深。沒有人會替你規劃也沒有人應該要替你規劃。

2. 我們思考Career Development 應該著眼於想要做的事情，想要的能力，而不是圍繞在想要的position，雖然這會在讓你和人進行職涯對話的內容顯得有點空洞，談著一個不知存不存在的工作，有點不切實際。但是我們必須了解一個position/role 所做的事情一直是變動的，每一家公司的組織架構也一直是變動的，有兩位公司內很資深的人跟我說他之前的位子已經消失了，他現在的位子過去也不曾有過。

3. 了解自己的熱情(passion)在哪裡是最重要的，對很多人來說可能很困難，熱情是一種會被消磨的東西，要不斷地尋找不斷地嚐試然後保持開放的好奇心，它自然又會來找上你。

Your career goal = Your passion.

4. 某個人在白板上寫了個公式給我。

p(career)= Performance x experience x mobility x flexibility / competitor

意思就是要有好的表現，且當你越有經驗表現可能就會越好，同時你要能移動也就是可以離鄉背井，並且願意接受不同的function 的工作，然後競爭者越少越容易成功。
他講完我忍不住跟他說我覺得做得越久的人或是越有經驗的人不一定表現就會越好，也有一些人第一次做就可以做得很好，這些人的想法比較不會受到固有觀念的拘束。他說，你講得有道理，這叫做”Rookie Smarts”還問我有沒看過這本書，並且他覺得公式可能還要再改一改。

5. 對我而言「成長」是最重要的，不只是高速的成長，而是要能「超乎預期」的成長。

6. 對我而言Career development plan 就是我有一個想做的事情，我就得知道我需要有什麼能力才能做？我要找誰幫我走到那裡？這個計劃就是解決這兩個問題。

關於競爭

這個世界是很競爭的，如果你覺得還好那表示你的世界太小。

沒有什麼事情是容易的，什麼你能想到的事都很比你覺得很難的事情再難一百倍。

It is the BLOODY TRUTH.

所以我們只能專注於「眼前」的事情，

1. 當一個能把事情搞定的人。
2. 專注於成長。

對，心靈雞湯文。

陳志堯醫師事件與無理醫鬧

高齡產婦，有高血壓又有糖尿病，做試管嬰兒好不容易懷孕準備要生了，卻發現沒有胎動兩天，最後確認是胎死腹中．提出了許許多多的質疑，還找了立委姚文智出來開記者會，之前的一些報導其實都有間接的質疑醫療有疏失，現在看這篇姚文智的聲名文似乎又變成是聚焦在遺體的處理上．

非定罪不可嗎

想起來上星期四請來高等法院專門在醫療專庭的法官來到部內演講，她說訴訟是法院最不希望見到的，一來是要拖很長的時間，因為要送醫審鑑定，二來是法院裡面不會有真相，因為人人都會說謊．但是我們台灣人跟中國和韓國一樣，內心都有一個包青天，但是包青天是沒有法治概念的，他會刑求，他會逼供，這也意味著台灣人和中國人還有韓國人心中的法治觀念是落後的．但是偏偏又想要藉著定罪的方式將心中的情緒找到一個出口．面對醫療訴訟最好的方式就是要防止訴訟的發生，最重要的事情是溝通，她說多半走向醫療訴訟的都是病家內心有個不滿沒有被平撫，所以沒疏失或是告不贏的也還是想要告．

看起來這個案子似乎也免不了要走向醫療訴訟，這傷口對病家來說大的難以平撫，雖然已經開始模糊焦點，從一開始懷疑有疏失，現在又變成相信醫師是敬業又堅守崗位，只是對遺體的處理覺得欠缺人道，所以即便是訴訟不成也要先訴諸媒體，這背後圖的到底是什麼呢？

我覺得醫師是站得住腳的，只是醫療訴訟會大大地傷了一個醫師的熱情，特別是一個做高風險的產科醫師，最悲傷的是沒有什麼可以保護他行醫的了，他唯一可以依靠的只剩下他的信仰了．

送行者的日子

這兩個月實在是太忙碌了，以致於根本無力去寫下這些日子所發生事情，不過這兩個月發生太多大大小小奇妙的故事，

有幾個不得不說的小故事，或許我無法說得很好，但我只希望我自己能永遠記得。

1. 一個七十多歲的老太太過去診斷為肺癌，六月多來住院是因為長了帶狀皰疹，但是在住院的過程中意識狀態越來越差，幾乎是整天昏睡不醒人事，照了腦部核磁共振發現是轉移到腦部了，從此老太太就只能臥床，有的時候清醒會講兩句話，大部份的時候都昏昏沉沉，有的時候會喊痛。因為這樣的身體狀況沒有辦法再進一步化療了。突然有一天老太太變得很喘，血壓也開始偏低，開始用上了升壓劑，她有三個兒子，老大和老三我前前後後都談過了好幾次，他們不想要太積極，大兒子說老二就快要從美國回來了，希望我幫幫他們讓二兒子見媽媽最後一面，終於等到了二兒子回來，那天我在十四樓的走廊看見他，我就知道一定是他，他們三兄弟長得很像，一個拖著行李箱的中年男子在像迷宮一樣的十四樓焦急的打轉。

願望達成了，下一步我再請安寧共照護理師再去和他們談談，是不是該轉安寧病房。護理師告訴我說，這三兄弟的爸爸四十年前就過世了，老太太年輕的時候當清潔工，一個人獨力工作帶大三個孩子，其中一個去美國念書工作，三兄弟都覺得從小媽媽就很辛苦撫養他們長大成人，現在沒有什麼可以回報的，他們只拜託我一件事就是用最好的方法不要讓他們的母親痛苦，聽的我眼淚都快掉下來了。

她也答應我盡快幫他們轉到安寧病房，我也加緊腳步調整嗎啡的劑量，這幾天常常跑去看他們，二兒子一直陪伴在母親的身旁。

讓她舒服地走吧。

2. "謝謝你這一生的養育之恩，你辛苦了，放心的走吧，看到前面有亮光的地方要往前走，不要回頭喔。"
另外一個病人也是變差的很快，上個星期天值班我才去看過他一次，那時候狀況還不錯，不過小細胞肺癌本來就是惡行惡狀，才過幾天就往生了。去宣佈死亡的時候家屬都在旁邊緊握著父親的手，每每聽到這些話的時候還是會覺得心情很激動，於是我用最快的速度戴上N95口罩企圖掩飾自己。

突然也想起了已經在天上的阿公，突然想起喊著"身上的病痛都不見了，全身的病都好了，不會再痛苦了。"的父親及叔叔。

"病患XXX因罹患肺癌，死於2010年x月x日xx時xx分。請節哀"

3. 從六月開始我才慢慢明白安寧照護介入的時間點到底應該是在哪裡，那時候妳告訴我是在化療做不下去的時候，就可以打電話找妳們來，而不是在病人都快不行了，才讓病人轉求安寧照護，雖然我們或許是在用盡一切的方法救病人，但是病人也被我們救的遍體鱗傷，似乎也讓病人和家屬都覺得去了安寧就是要死了，要死了才去安寧病房，我一直覺得其實可以更早。

他們可以更早開始減輕痛苦，只是這需要時間，讓病人和家屬都去接受事實，特別是讓家屬去接受一個親人正要準備永遠地離開他。

有的時候我們往往只想花一次見面就想把DNR談到手，但是漸漸地我不再這麼想了，我覺得不如在每次查房時有意無意地提一下，讓他們心裡上有準備，讓他們了解那是一件再也無法避免的事情。

4. 那天你說要我不要隨便放棄病人，要是連我都放棄了就沒有人會救他們，他們就真的會死。

你說不是每一個得癌症的病人都一定要DNR或是都一定不能插管，是那些反復接受過很多治療又沒效疾病又一直在惡化的人才需如此。

於是我不再隨便放棄他們，只要還有一些希望。