Statistic in oncology clinical trial - 心得

楊教授的這部分演講談的是癌症臨床試驗的解讀，分享了我們在看臨床試驗中容易忽略的地方幾個地方．無論我們是看什麼樣的endpoint，我們都要記得measures are estimates of an unknown value.

1. Progression Free Survival (PFS)
   Independent review vs Investigator`s assessment
   這兩者間可能是會有一些差異的，有時你認為是PD，reviewer不見得認為是PD，或者我們可能看到所有的病灶都是stable，但是CT突然跑出一個小點，在臨床上你可以去給病人做切片，最後發現只是發炎，但在臨床試驗中，這個病人就會被當作是PD，所以我們所依循的RECIST criteria有其極限．
   
   Extensive and regular capture of progression events
   ECOG 1594(Schiller et al.)當中GemCis的打藥cycle不同，做CT的頻率也和另外三個治療不同，結果發現GEMCis PFS 4.2 個月，跟其他三組有統計上的差異，雖然最後OS沒有差別，但是這個觀察的頻率不同的確會影響結果．
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11784875感想：如果有自己做retrospective 的研究就會發現，病人的PD day和病人的CT報告的PD day可能會有大的差異，可以想像病人的TRUE PD day可能在更早以前．
   
   Biological and clinical meaning of progression events
   這裡舉了一個在臨床上很常見的現象，假設有一個病人從頭到尾腫瘤都非常緩慢地變大，經過一個很長的時間他的病灶終於變大超過20%，所以我們會得到一個很長的PFS，但其實病人是沒有response．
   第二個例子是病人很快的腫瘤縮小達到PR，然後腫瘤又變大了，病人是被記錄為有response然後再PD，是一個比較符合想像的狀態．
   第三個例子是病人很快達到CR，但是病人的病灶在下次追蹤又大了一點點，但病人還是遠小於當初的病灶，如果我們判定為PD，病人就會得到一個很短的PFS，可是臨床上這樣的病人還是很有benefit．
   感想：在有TKI的早期時代，臨床上其實不一定會輕易地把TKI停掉，病人的clinical benefit有時不是用臨床試驗的角度可以看得出來，也就是因為這樣才有time-to-treatment failure和treatment beyond progression的概念．另外病人其實是動態的，我們不知道腫瘤長大的速率為何？每一個病人的腫瘤長大的速率應該是不一樣的，在第一個案例裡，病人的腫瘤沒有縮小，但如果病人的腫瘤本來是會快速變大，現在卻變成慢慢變大，那麼有沒有可能藥物其實有抑制腫瘤長大，進而使其速度變慢，還是藥真的沒有效？
2. Maturation of event numbers
   在study尚未mature前就公布結果，等到最後結果公布的時候可能會有意外的結果．
   CALGB9633想看adjuvant chemotherapy的五年存活率是否有benefit，在第三年結果看adjuvant paclitaxel+Cisplatin 比上observation結果是positive result，但是之後的結果都是negative．這是一個提早看結果但是不知道最終效果為何的例子．
   另外也舉了Brigatinib vs crizotinib和FLAURA study的Osimertinib，其實都尚未mature都也都搶先發表，我們仍要抱著批判的眼光等待結果．
   
   
   CALGB9633 - Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18809614
   
   這裡有一篇關於CALGB 9633的評論
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19332712
   
   FLAURA study
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29151359
3. 另外一個部分講的是RCT評讀時我們需思考的問題
   - Is this primary analysis (interim analysis, matured event numbers?) 剛剛提到很多還沒有足夠的event number 就公佈結果
   - Was the study design, eligibility, endpoints(PFS, OS) revised? 這裡提到某些checkpoint inhibitor 不斷地在修改endpoint 和部分想參考的biomarker，特別是在一個我們還搞不清楚PD-L1 expression及TMB和治療的關係到底是什麼的時候，這樣用了大量的病人做出來的結果是否可信？
   - Is there any inherent design bias? well designed?
   - Who were included in the study?
   - How to interpret interim analysis, secondary endpoint, subset analysis, multiple endpoints?
   - Regulatory agencies perspective, clinicians perspective
   
   在這裡我印象最深的是教授提到了KN024 做PD-L1 screening時一共screen了1934個病人，最後TPS>=50的只有500個，randomized的病人是154個．這裡我們要思考的事情是那些screen failure的病人和最後沒有被randomized的病人可能因為等待的時間過長就已經過世了，剩下來的也許就是survivor．以前也多次聽楊教授提到the survivors are stronger，這也是early phase和refractory 的病人的trial data要保守看待，因為我們可能篩到的就是disease進展較慢或是預後較好的病人．另外也提到可能一個site同時有好幾個臨床試驗在進行，criteria 越容易達到，screen時間越短的的最後可能會收到越嚴重的病人，導致trial的result不好
   Keynote-024
   https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606774?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
   感想：這個由site 導致的selection bias我想在各個領域都是很常見，以類風濕性關節炎為例，大部分都是要收6個關節腫和6個關節痛的病人，但是有的臨床試驗還會加上CRP要多高，或是再加上影像學要看到joint erosion超過一定的數目，如果一個site有很多試驗再進行，PI又想要加快收案進度，就會產生selection bias了．
4. 個人的一點感想，臨床試驗的確是有很多限制，收案的病人其實和臨床所看到的病人有差距，而且如前面所討論的，我們所測量的ORR/PFS可能也和臨床遇到的狀況有所不同，臨床試驗的效果能不能在實際的病人上複製，就變成許多人想問的問題，於是Real World Evidence (RWE)的重要性開始越來越高了，Roche就花下了19億美金買下Flaitiron這家做大數據的公司，FDA也想要用RWE就可以申請藥證，這一切似乎都告訴著我們RWE和大數據分析股勢在必行的趨勢．我同意RCT裡面的data或許無法在現實生活中複製，畢竟在RCT中病患要依據protocol使用藥物，他們的adherence必然是比較好的，並且PFS和response的判斷在臨床上也有可能更有彈性，就像在lung cancer我們看到的treatment beyond progression的治療策略．但我仍然認為RCT 是唯一能證明一個藥物的efficacy的方式，RWE不過是讓我們看出這個藥物在療效被證明之後，在現實生活中能不能發揮它的effectiveness，至於哪些effectiveness measure 該是gold standard，哪些未來可以在藥證申請上扮演角色，扮演多重要的角色？都還是值得研究的．
   
   Roche acquire Flatiron
   https://www.forbes.com/sites/reenitadas/2018/02/26/flatiron-health-acquisition-a-shot-in-the-arm-for-roches-oncology-real-world-evidence-needs/#109faa7d3f60
   
   Real-World or controlled clinical trial data in Real-World practice (推薦閱讀)
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29576285

Checkpoint immunotherapy: good for cancer therapy, bad for rheumatic diseases

在Annals of Rheumatic Disease 裡面看到Checkpoint immunotherapy in cancer的文章。在這個immunotherapy正在開始萌芽的時候，有越來越多irAE被報導出來，這對rheumatologist來說似乎並不意外。
(在這個地方看到這篇文章真的有種他鄉遇故知的感覺.....)

"The study of knockout models reveals that absence of CTLA4 is associated with a highly lethal and rapidly progressive lymphoproliferative and autoimmune disorder."

"From a population health perspective, CTLA4 gene polymorphisms have been associated with an increased risk of numerous autoimmune diseases including rheumatoid arthritis."

"In regard to the PD-1 pathway, recent studies have demonstrated that CD8 T-cell exhaustion, a state characterised by increased PD-1 expression, is associated with a favourable outcome in autoimmune disease and thus it could be reasoned that loss of this state could exacerbate disease progression in individuals with concomitant autoimmunity."

未解的問題:
"The very important question of whether checkpoint therapy exacerbates
pre-existing autoimmunity is also poorly addressed....."

"with regard to therapy, we are also only at the beginning of understanding the optimal regimens and implications of adjunctive immunosuppression, in particular as to whether the presence of irAEs may augment or hinder the anti-tumour response."

最後登高一呼，在這個跨時代治療正在開始發展的時候，希望Rheumatologist多多幫助oncologist，畢竟在眾多專科之中風濕科的醫師是最靠近也最了解整個故事的人。

點我看那篇文章

[JCO摘錄] Moving Programmed Death-1 Inhibitors to the Front Lines in Non–Small-Cell Lung Cancer

最近JCO有一篇Nivoluman as firstline treatment in NSCLC.
然後有了這篇editorial對於Checkpoint inhibiot in firstline treatment提出幾個值得思考的點:


1. Keynote 001 和Checkmate 017&057 皆是secondl-line v.s.docetaxel (ORR:7%) 並且在PD-L1 + 的病人效果較好，imporvement in OS.
在規模較小的Checkmate 012 Nivo in 1st line v.s. chemotherapy (n=52)中發現 mPFS 3.6 months，OS 19.4 months.


若是換到firstline setting v.s. chemotherapy (ORR 25%) 勝算還會高嗎?

Keynote 024 & Checkmate 026 皆是monotherapy v.s. chemotherapy in 1st line NSCLC PD-L1 + pt 會告訴我們答案
2. Checkpoint inhibitor with or without C/T.
有一些小規模的study有顯著的效果，這樣的組合也是很值得研究的。
3. 後續的immunotherapy的study無論是monotherapy v.s C/T or Combo v.s. C/T 大多是以PFS為primary endpoint，但我們知道immnotherapy的優勢是durable response，在大規模first line study中又很難不cross-over 屆時OS data將很難以判讀。也許需要考慮不同的分析方法。
4. PD-L1 expression 不是很好的biomarker (heterogeneity of expression, differences in PD-L1 assays, and the lack of a gold standard for PD-L1 positivity). 仍需要validate更多的biomarker做未來的參考。
心得: First-line的phase 3 study 風險很高，後面還有很多其他的combination 如combine antiangiogenesis........etc 路還很漫長。

點我讀那篇文章

LUX-Lung 7 Comments and replies. Afatinib v.s. Gefitinib

這一期Lancet Oncology有三篇Commentary討論LUX-Lung 7，節錄一些有趣的觀點:
先複習一下這個study, Afatinib v.s. Gefitinib, NO HYPOTHESIS.

Three co-primary endpoints: PFS, OS, Time-to-treatment failure

1. 沒有overall survival的data。這篇文章應該要報出所有的primary endpoints才合理。Time-to-treatment-failure Afatinib (13.7 months) v.s. Gefitinb (11.5 months)但是兩個PFS是很相近的，表示Afatinib有比較多的treatment beyond progression，主文中應該要指出progression site, metastatic numbers, and volumetric burden應該可以提供一些有意義的訊息。

2. Afatinib和gefitinib看起來沒什麼差異，除非有更大的study可以證明兩者progression之後的resistance profile有差異，不然其實first line要用誰根本就沒差，並且有提到台大吳醫師和施醫師做的post-afatinib的resistance mechanism的paper! 如果post afatinib最常見的mutation不是T790M，那這樣病人就無法使用Osimertinib，這對病人並不太好。

3. 也許afatinib irreversible binding的特徵有使他的效果變得更強，主文中也有提到maximum percentage change in the sum of target lesion，但是並沒有去探討它和預後的關係，或許這種"depth of response"和預後會有關，在rheumatoid arthritis的治療也有提到deep remission的概念，或許未來在EGFR-TKI的治療上可以再去探討這種deep response的概念，或許跟prognosis關聯。

沒提到的事情(個人淺見):
1. 這個Study沒有hypothesis，如果沒有Hypothesis，那我們要怎麼去討論difference和significance呢?

2. Osimertinib是有可能往First-line 發展的，這對現有的First-Generation TKI 會有什麼影響? Trial應該怎麼設計才能回答目前這些問題。

Successful alectinib treatment after crizotinib-induced interstitial lung disease

上週聽了ALK-inhibitor toxicity management的演講，今天碰巧在Respirology Case Report看到這個用Alectinib after crizotinib-induced ILD的case report.

70-year-old female, non-smoker, diagnosed with SqCC of lung打過Cis/Gem後來rebiopsy後改成adenocarcinoma with ALK re-arrangement。

用Crizotinib兩個月後發生ILD，用methylprednisolone 1g QD x 3days再改成prednisolone 40mg QD然後花10週taper到off. 之後改打Carbo/Pem/Beva再用mPem/Beva，PD之後換成Alectinib，用了十個月沒有發生ILD。

心得: 

1. Female, non-smoker 一開始診斷SqCC應該會有很多疑慮?
2. 用MTP 1g QD打三天再換成口服慢慢taper蠻像以前敝院某位醫師的practice，目前經驗到的也是這樣子。
3. Alectinib在台灣不知道何時會上市..

點我讀那篇文章

Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7)

關於LUX-Lung 7 一點點小小的心得：

1. Response rate 70% v.s. 56% (Afa v.s. Gef) 在這樣的情況下ASP8273和AZD9291的Phase III 第一線對上Erlotinib和Gefitinib要用多少sample size才能claim non-inferiority? (感覺要燒超多錢......) 但可以想見的是safety profile和病人的QoL 一定會比第一代和第二代的EGFR-TKI好很多。

2. 一開始的試驗設計primary endpoint是要看PFS和Disease control in 12 months，後來又加上了time-to-treatment failure 和 overall survival，disease control改成secondary endpoint。或許是考量到臨床上會有treatment beyond progression，才加上time-to-treatment failure ?

3. Phase IIb, randomized controlled, open-label study. 沒有hypothesis下的p value不知道代表著什麼樣的意義，應該只有HR 有參考價值吧。

Questions that I have.....

1. My understanding of statistically significant is based on a pre-defined hypothesis. We calculated the sample sizes according to the power of the design to answer the hypothesis. How can we have no hypothesis and claim statistically significant ? 

2. I knew that we could calculate sample size according to the estimated response rate. Regarding to FLAURA study or any first-line 3rd-G TKI v.s. 1st-G TKI study, how could we estimate the sample sizes by response rate since the difference of these two agents are quite small ? Can we do that by the difference of PFS or PFS rate at any given time point, for example, PF rate at 18 months or 24 months ? 

3. I am not sure about the anti-tumor activity of afatinib in acquired resistance, eg. T790M. In Lux-Lung 4, there is only 8.2% of response rate in patients failed one or two TKI and more than 80% of them received afatinib in less than 4 weeks after previous TKIs. But, we did not know much about the resistance profile at that time. Recently, NTUH published a paper about the resistance profile after afatinib treatment. It showed no big difference comparing to get or erlo. 

I tend to believe that afatinib have better potency to treat EGFRmu tumor.

光動力療法行不行？

近日蘋果有一篇新聞治療第四期肺癌，台大有新武器？

這篇文章我覺得有以下幾個問題：
原文出處應該是http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4507875/

Pleural Photodynamic Therapy and Surgery in Lung Cancer and Thymoma Patients with Pleural Spread

PLoS One. 2015; 10(7): e0133230.

Data

這是一個Retrospective study，並且只有18個病人，其中10個是lung cancer，8個是thymic ca. or thymoma．
但是所有的病人都沒有明確的TNM分期的資料，所以我們不知道primary tumor大小，也不知道mediastinal lymph node侵犯的情形．
沒有明確的病理檢查結果，如lung cancer是adenocarcinoma 還是其他的cell type，文章中並沒有提及．
Thymic ca.和thymoma其實是完全不同的疾病，在這裡也沒有明確的分期．
沒有病人之前是否有做過neoadjuvant or adjuvant chemotherapy 或是CCRT的資料．
沒有EGFR mutation的資料．
沒有病人後續所接受的治療的資料．
文章中所提及的對照組的病人，也沒有任何分期，病理學診斷，是否有driver mutation的資料，所以也不知道是如何進行比較的．
另外文章當中所舉的6-9個月的存活期所引用的資料是十年前的統計資料，與現今肺癌治療的存活期有一段差距，現在有EGFR mutation的病人存活期約三年左右，wild type大概也可以到一年半．

PDT是肋膜轉移的治療選擇嗎？

文章的introduction有提到“Currently, the management options for pleural spread

include chemotherapy, surgery with pleurectomy, and photodynamic therapy. ”
然而在最新版的NCCN guideline 2015 ver.7 裡面PDT只有在locoregional recurrence時造成endobronchial tumor obstruction時有提到．我覺得文章的這句話在這裡後面沒有放reference其實不太妥當．這項研究比較強的rationale是一個2007的phase II study．

倫理議題

一個肋膜轉移的病人，是一個第四期的肺癌，在他有限的生命裡面，在治療的初期，醫生讓病人接受了一個不確定性很高的治療這樣到底是好還是不好？我相信這當中有很多細節是我沒辦法知道的，也許醫生和病人當時都覺得這是一個最好的選擇．

PDT真的有用嗎？

我認為PDT在這裡的定調是一個肋膜轉移的病人 primary tumor是potentially operable，但是文章並沒有告訴我們這些病人是否為potentially operable，因為沒有T ＮＭ stage的資料．但是無論如何，PDT在這裡的角色也應該只有local control或是local irradication的效果，也許我們可以得到一個結論就是它也許有不錯的local control的效果，而且前提是這並不是適合所有人的治療．

一個pleural seeding的病人，是一個第四期的病人，應該要接受systemic treatment，如果病人只有純粹接受這樣的治療，是非常不夠的，至少也應該要接受adjuvant chemotherapy．

報紙不適合做這樣的措辭來描述一個證據薄弱的治療，你可以想像如果做這樣的聲明的是PDT的廠商或是一位醫師，我們又應該用什麼樣的態度來面對呢？

ASCO 2015 免疫療法 Virtual Meeting的心得

某一次在facebook上和同事討論出來的結果。
百家爭鳴
Immuotherapy目前有很多家Nivolumab (BMS) Pembrolizumab (Merck) MEDI4736(AZ) MPDL3280a(Roche) 每一家驗PD-L1表現的方式都不同，用的抗體不同，每個臨床試驗染的東西也不同，有的是染tumor cell有的是染intercalated tumor cells也就是在細胞旁邊的 T cell，所以大家的標準都不一樣出發點就會很亂．

誰會有效？
The response is correlated to the extent of T cell infiltration, mutational burden( no idea what it is), PD-L1 expression, clonal TCR expression ，都是越高越好．可以想像mutation越亂的cell type應該會越有效，所以small cell carcinoma的效果就蠻好的，EGFR mutant lung cancer效果就沒那麼好，因為EGFR mutant有driver oncogene，它的一致性應該會很高，所以我猜測，EGFR mutant lung cancer immunotherapy的角色應該會在後線，after alimta/cis, after 3rd-TKI.


免疫功能改變
Anti-PD-L1要有效，CD8 T cell 要能夠被induce出來，於是就想到可以用anti-CTLA4來增強這個效果，所以就有nivolumab + Ipilimumab這樣的組合，但是目前toxicity仍高



什麼人可以考慮用? 
wild type可以考慮！不適合化療的人應該也可以，因為它對bone marrow的suppression較少，也許toxicity沒那麼高．
Nivolumab除了在SqCC OS較Docetaxel好之外，在non-SqCC也是如此！ 


第一線的臨床試驗
MEDI4736接下來會有treatment naive的病人Taxol/Carbo/Avastin v.s. Taxol/Carbo/Avastin plus MEDI4736的study，屆時我們就可以知道他在第一線有沒有角色．

進擊的妥復克Afatinib

Afatinib for lung cancer: let there be light?

隨著LUX-lung 3 和LUX-lung 6的發表，afatinib在first-line先後打敗了Pem+Cis和Gem+Cis， 在有exon19 or L858R的病人當中，PFS 分別為 13.6 months和11.1 months．Afatinib在有EGFR common mutation的病人，於第一線的治療比常規化療還好，看起來似乎也有比gefitinib或Erlotinib好的機會．文中作者提出幾點afatinib的臨床試驗尚未回答的問題：

1. 對uncommon mutation的病人是否有效？

臺大楊P在WCLC提出在LUX-Lung series中afatinib 對uncommon mutation的病人效果還不錯
G719X PFS 13.8 months, L861Q 8.2 months，但是在LUX-Lung 6的subgroup analysis看起來無差別，uncommon mutation是否第一線仍該考慮chemotherapy ?

2. non-Asian 的病人是否也一樣有效？

LUX-Lung 6是做在亞洲，non-Asian的病人只有在LUX-lung 3中有61個．

3. Gefitinib, erlotinib, afatinib, 到底該選誰呢(dochi?) 

這三個藥物的toxicity profile都不太一樣，而且彼此head-to-head的study結果也還沒出來，也無法知道選誰比較好．